Epatite B

L'epatite B è una malattia infettiva causata dal virus HBV che colpisce il fegato, trasmessa generalmente per via parenterale.

Ha prevalenza minore rispetto all'epatite A, ma similmente all'epatite C (sebbene assai in minor misura rispetto a questa) presenta una discreta probabilità di cronicizzazione, circa il 10-15% negli adulti, e conseguentemente di tutte le complicanze associate quali cirrosi ed encefalopatia.

Si tratta di una patologia che è facilmente prevenibile con la vaccinazione anti-HBV, la quale ha consentito dalla sua introduzione di ridurre la prevalenza della malattia e la mortalità a essa correlata.

Epidemiologia

Il virus HBV è piuttosto diffusa in alcune aree, soprattutto Africa sub-sahariana, Cina, parte dell'America Latina e alcuni paesi dell'Europa orientale.

L'Italia è uno dei paesi europei con la prevalenza più alta di epatite B (600000 casi accertati e 1500 decessi nel 2011): prevalenza e mortalità presentano un gradiente maggiore nelle regioni meridionali.

Virologia

L'HBV appartiene alla famiglia degli Hepadnaviridae e presenta un DNA circolare a doppio filamento. Durante la replicazione utilizza intermedi a RNA che vengono tradotti in DNA tramite la transcrittasi inversa (cosa che fa rientrare l'HBV nella categoria dei retrovirus a DNA).

Il virus viene internalizzato negli epatociti tramite un recettore di origine ignota, e in essi si replica (va precisato che essendo stato rinvenuto materiale virale all'interno di cellule di altri tessuti si ritiene che nonostante la replicazione avvenga esclusivamente negli epatociti tale recettore possa essere espresso anche al di fuori del fegato).

Durante la replicazione del virus si assiste alla produzione di alcuni antigeni caratteristici:

• HBsAG: noto anche come antigene "Australia" (essendo stato rinvenuto per la prima volta nel sangue di un aborigeno nel 1964), è un antigene di superficie facente parte dell'envelope virale, rilevabile nel siero e sulla membrana degli epatociti;
• HBcAG: antigene core del nucleocapside virale, può essere rinvenuto negli epatociti in seguito a biopsia;
• HBeAG: forma secreta dell'HBcAG, riscontrabile nel circolo ematico.

Nel sangue è possibile individuare anche il DNA virale (HBV-DNA) che tipicamente indica un'attiva replicazione del virus all'interno degli epatociti.

Clinica

Epatite virale acuta

Il periodo di incubazione può durare da 2 a 6 mesi ed è generalmente asintomatico.

I primi valori ad aumentare in corso di viremia sono quelli dell'HBsAG, dell'HBeAG e dell'HBV-DNA, anticipando la comparsa dell'epatite virale acuta (EVA) e di una sintomatologia pre-itterica comprendente malessere generalizzato, perdita di appetito, nausea, vomito, dolori muscolari ed articolari (per deposito di immunocomplessi), febbre lieve, urine scure (dato dall'iperbilirubinemia); successivamente compare la fase propriamente itterica, caratterizzata da ittero e aumento delle transaminasi. Caratteristico di tutte le epatiti virali è il prurito, causato dall'azione irritante degli acidi biliari sulle fibre nervose cutanee.

La prima reazione dell'ospite all'infezione consiste nella produzione di anticorpi IgM anti-HBcAG che generalmente inizia dopo poche settimane dall'inizio della comparsa dei primi due antigeni. Man mano che l'infezione inizia a risolversi scompaiono dal siero HBeAG e il DNA virale, e si evidenziano anticorpi anti-HBeAG; infine calano i livelli di HBsAG e compaiono le immunoglobuline anti-HBsAG, fase che generalmente viene considerata come segno di guarigione del paziente dall'episodio acuto.

La fase itterica solitamente dura meno di tre mesi, e la maggior parte delle epatiti acute B si risolve entro sei mesi.

Epatite virale cronica

Se l'infezione persiste per più di sei mesi (ovvero continua a persistere HBsAG in circolo) non si parla più di EVA ma di epatite virale cronica. Il tasso di cronicizzazione dipende soprattutto dall'età del paziente: il 90% delle infezioni perinatali tende a cronicizzare, mentre inversamente solo il 10% circa delle infezioni negli adulti cronicizza.

L'instaurazione di uno stato infettivo cronico prevede che il virus "sfugga" almeno inizialmente al sistema immunitario. Già durante le prime fasi dell'infezione è possibile rilevare tramite biopsia la presenza di HBsAG sulla membrana degli epatociti e di HBcAG nel loro citosol, oltre a quella dell'HBeAG nel circolo: ciononostante non si assiste ad una spinta risposta da parte del sistema immunitario (si ritiene che ciò sia dovuto agli elevati valori di HBeAG e HBsAG prodotti, che determinano una "tolleranza" verso l'infezione), gli epatociti restano integri, tanto che il più delle volte non si assiste nemmeno ad un'alterazione nei valori degli enzimi epatici. Questa fase di "stasi" e ridotta attivazione immunitaria viene definita "immunotolleranza": essa può durare diversi anni (anche decenni) nelle infezioni avvenute in età perinatale, mentre è assai più breve negli adulti.

Una riduzione dell'espressione di HBeAG comporta una massiccia risposta da parte del sistema immunitario che causa un marcato danno necro-infiammatorio a livello epatico (va ricordato che il virus non è propriamente lesivo nei confronti degli epatociti, e che il danno parenchimale è dato pressoché in toto dalla risposta immune all'infezione) e un conseguente rialzo dei valori epatici. Tale fase è detta di "immunoeliminazione". Al calo dei valori di HBeAG è associata la sieroconversione con produzione di Ig anti-HbeAg, a cui a sua volta segue generalmente la regressione dell'infiammazione epatica e la normalizzazione dei valori di laboratorio. Ciò avviene in circa il 10% dei pazienti: con la scomparsa dell'HBeAG e la relativa sieroconversione il soggetto viene quindi considerato "guarito" dall'epatite cronica (per quanto il virus continui a permanere nell'organismo).

In caso di risposta immunitaria efficace il virus rimane in quantità ridotte, l'infiammazione epatica è blanda (restano ovviamente eventuali esiti fibrotici precedenti). Persistono in circolo l'HBsAG e minime quantità di HBV-DNA, gli enzimi epatici sono normali, gli esami istologici sono negativi per la ricerca di HBcAG. Tale fase di immunocontrollo è tipica del portatore inattivo, che rappresenta circa il 60% di tutti i casi di portatori di HBV. L'infezione a questo punto può permanere per un tempo indefinito senza causare ulteriore danno epatico.

Un successivo calo (o addirittura scomparsa) dei livelli di HBsAG e l'eventuale sieroconversione con produzione di anticorpi anti-HBsAG, associata ad un mantenimento dell'HBV-DNA nel siero delinea lo stato di portatore HBV occulto, oltre a quello di chi è spontaneamente guarito dall'epatite acuta.

Nel sottotipo virale D (il più diffuso in Italia) gli stati di portatore inattivo e occulto non sono associati ad un aumentata probabilità di sviluppo di neoplasie epatiche, non essendosi instauratasi la cirrosi. Ciò non avviene invece in altri sottotipi HBV. Tuttavia, l'esposizione a fattori cancerogeni ambientali (es. aflatossine) aumenta in maniera cumulativa a questi ultimi il rischio di neoplasie.

Se invece il controllo immunologico risulta inefficace l'infiammazione e il danno epatico permangono e tendono ad aggravarsi, portando all'insorgenza di cirrosi e all'aumento di insorgenza di epatocarcinoma. La ridotta pressione da parte del sistema immunitario ovviamente può portare alla comparsa tramite selezioni di varianti virali più aggressive e resistenti.

Epatite HBeAG negativa e anti-HBeAG positiva

Si tratta di una forma (detta anche di tipo 2, rispetto alla tipo 1 precedentemente descritta) dovuta a mutanti virali difettivi del gene E (e-minus) caratterizzata per l'appunto dall'assenza totale di HBeAG nel siero, mentre risultano presenti i relativi anticorpi anti-HBeAG. Essa determina un equilibrio più precario tra tolleranza e immunoeliminazione, con fluttuazioni nella replicazione virale e nella necro-infiammazione e citolisi epatica con temporanee remissioni.

Evoluzione dell'epatite cronica

Il peggioramento del quadro infettivo dipende essenzialmente dal livello di replicazione virale, direttamente correlato alla viremia (e ai livelli di HBeAG nelle epatiti di tipo 1). Pertanto, uno scarso controllo della replicazione virale con una ricorrenza di episodi epatitici nel corso del tempo determina un aumento della probabilità di sviluppo di cirrosi, e successivamente di epatocarcinoma. La probabilità di sviluppare cirrosi in corso di epatite cronica B dopo 10 anni è del 20% circa: di questi, un altro 20% andrà incontro a epatocarcinoma.

In un ristretto numero di pazienti può verificarsi un'epatite fulminante: nell'arco di 7 giorni compare cirrosi accompagnata da ittero, nausea, vomito, urine scure, dolore ai quadri addominali superiori, cachessia, leuco e piastrinopenia, edema cerebrale e coma. É riscontrabile un calo dell'INR, a cui sono associate emorragie gastrointestinali. La mortalità è del 90% circa. In questa evenienza, è assolutamente necessario un trapianto di fegato.

Diagnosi

La diagnosi dell'epatita acuta di solito avviene in seguito ad eventi macroscopici quali ittero, bilirubinuria e feci acoliche: tuttavia, come è già stato accennato, l'infezione da HBV può essere assolutamente silente e manifestarsi chiaramente solo dopo anni di cronicizzazione.

Pertanto ai fini di una corretta diagnosi risultano fondamentali i markers virali e i relativi anticorpi.

Il marker più noto diffuso è l'HBsAG, che generalmente è anche il primo a comparire assieme all'HBcAG dopo poche settimane dal contagio. Quest'ultimo tuttavia è rilevabile solamente tramite biopsia epatica (che ovviamente non ha senso fare a questo punto nella quasi totalità dei pazienti); inoltre l'HBsAG può rendersi rilevabile dopo diverse settimane, ritardando in questo modo la diagnosi di EVA. Date queste annotazioni, l'unico modo di individuare un'infezione da HBV durante il periodo finestra (che va dal contagio alla comparsa dell'HBsAG) è la ricerca di IgM anti-HBc: durante il periodo finestra il DNA virale può essere o meno presente in circolo, pertanto un suo risultato negativo non deve indurre ad escludere l'infezione (ci si basa quindi sulle IgM anti-core).

Generalmente dopo qualche settimana dalla comparsa dell'HBsAG compare anche HBeAG, che come è stato detto è al pari dell'HBV-DNA un marker direttamente correlato allo stato di replicazione virale.

Al termine dell'EVA scompaiono gli antigeni virali (tranne l'HBc, che resta individuabile negli epatociti) e si positivizzano tutti i relativi anticorpi (anti-HBe, anti-HBs; le IgM anti-HBc a lungo andare lasciano posto alle relative IgG, che perdurano per tutta la vita).

Nelle epatiti croniche perdurano HBsAG, HBeAG e HBV-DNA. Una volta che il paziente è stato "etichettato" come cronico andrà valutato periodicamente in modo da tenere sotto controllo l'eventuale danno epatico: nel caso venga sospettato (ad esempio, tramite un rialzo delle transaminasi) si può effettuare una biopsia per vedere direttamente lo stato del parenchima. Il calo/scomparsa del DNA virale in circolo e la sieroconversione di HBe denota il passaggio allo stato di portatore occulto.

Negli individui sottoposti a vaccinazione l'unico parametro rilevabile sono gli anticorpi anti-HBs dato che i vaccini sono formati da varianti sintetiche dell'HBsAG.

La tabella (tratta da Wikipedia) riassume la diagnosi in base alla presenza dei marker virologici nel siero:

Diagnosi virologica

	HBsAg	anti-HBc IgM	anti-HBc IgG	HBV-DNA	HBeAg	anti-HBe	anti-HBs
Epatite acuta	+	+	+	+/-	+/-	-	-
Termine dell'epatite acuta	-	+	+	-	-	+	+
Epatite cronica attiva	+	-	+	+	+	-	-
Portatore sano	+	-	+	-	-	+	-
Vaccinazione	-	-	-	-	-	-	+

Terapia

Negli individui immunocompetenti l'elevato tasso di guarigione rende pressoché inutili eventuali terapie di supporto durante un'epatite acuta da virus B.

La terapia dell'epatite cronica si basa invece su due cardini: interferoni e analoghi nucleosidici.

Gli interferoni usati in terapia sono del tutto simili a quelli prodotti naturalmente dalle cellule. Solitamente si utilizza la formulazione interferone peghilato (peg-IFN) iniettata sottocute con cadenza settimanale per almeno 48 settimane. L'interferone è particolarmente efficace come immunostimolante, specie in caso di bassa viremia, e consente di raggiungere da solo la negativizzazione dell'HBsAG e dell'HBeAG. Ha tuttavia una serie di effetti collaterali, quali astenia e febbre.

Gli analoghi nucleosidici vengono impiegati soprattutto nei casi di epatite più gravi e nei soggetti intolleranti agli interferoni. Determinano un buon tasso di sieroconversione dopo il quale si può sospendere la terapia, che invece diventa cronica in caso di mancata sieroconversione.

Il tasso di risposta alla terapia varia in base a diversi fattori, come genotipo del virus e carica virale. Buona parte dei pazienti è maggiormente propensa all'utilizzo degli analoghi nucleosidici, per quanto tale terapia possa anche durare a vita, piuttosto che farsi un anno di iniezioni sottocutanee gravate peraltro da diversi effetti collaterali.

Prevenzione

Il vaccino anti HBV è ottenuto per via ricombinante, con produzione di HBsAG sintetico. A seguito della vaccinazione, l'antigene HBs può essere rilevabile nel siero per alcuni giorni. La risposta al vaccino è individuabile dopo diverso tempo tramite l'individuazione di IgG anti-HBs. La vaccinazione è efficace per almeno 25 anni.

Nei neonati figli di madri portatrici di HBsAG viene solitamente somministrata una dose di immunoglobuline (HBIG) entro 12 ore dalla nascita in associazione alla vaccinazione: le HBIG in associazione al vaccino vengono anche utilizzate nella profilassi entro 48 dal contagio nei soggetti non vaccinati. L'uso delle immunoglobuline è inutile nei soggetti vaccinati, dato che sono in grado di contrastare autonomamente l'infezione.