Materia:Farmacologia generale, farmacognosia, fitoterapia + piante medicinali

Farmacologia

La farmacologia è la scienza che studia il farmaco e le sue interazioni con gli organismi viventi. Il farmaco, dal greco “principio attivo”, è un composto dotato di attività biologica che può essere esogeno o endogeno, cioè prodotto o meno dall’organismo, e che può modificare le funzioni di un organismo mediante reazioni chimiche o fisiche. Lo sviluppo di nuovi farmaci è un’operazione che richiede:

Alte cifre/spese, da 100 a 500 milioni di €
Circa 10.000 molecole sintetizzate tra modifiche di struttura chimica, studi farmacologici di prodotti naturali, studi teorici sui meccanismi chimici e biologici e biosintesi di geni codificanti proteine umane.

Definizioni generali

Medicamento: qualsiasi elemento che fornisca il corretto funzionamento dell’organismo.
Medicina: specifica preparazione chimica che contiene uno o più principi attivi (gli eccipienti contenuti nella preparazione sono atti solo a migliorare la farmacocinetica).
Tossicità: oltre agli effetti benefici i farmaci hanno anche effetti collaterali spesso legati al dosaggio errato.
Veleno: preparazione priva di effetti positivi e indipendente dal dosaggio.
Droga: a differenza del farmaco è di origine naturale; la droga di per sé è un farmaco naturale; la droga d’abuso invece è quella data sostanza impiegata per migliorare le prestazioni dell’organismo la quale è dipendente dal dosaggio e può creare dipendenza, es. morfina, alcol, oppioidi.
Omeopatia: definita anche medicina alternativa o olistica, ha principi basati sulla fisiologia secondo i quali viene sfruttata la “memoria” dell’H₂O: il principio attivo viene diluito in concentrazioni di 1:106, questo genere di pratiche non viene condivisa dalla farmacologia.

Farmacodinamica

È la scienza che studia nello specifico gli effetti della somministrazione di un farmaco:

Individuare il sito d’azione
Delineare le interazioni chimico-fisiche tra farmaco e cellula caratterizzandone anche la sequenza.
Definire le basi per l’utilizzo razionale del farmaco e per il disegno di nuovi prodotti.

È noto da tempo che, per poter propagare il suo effetto, un farmaco deve legarsi e modificare uno o più costituenti cellulari (teoria di Ehrlich); il farmaco non è quindi distribuito uniformemente nell’organismo in quanto ha spiccata affinità solo con determinati costituenti cellulari. Il farmaco e il sito di legame devono essere complementari: Alcuni farmaci agiscono in maniera aspecifica (es. antiacidi) ovvero non si legano solo a specifici costituenti cellulari, ne fanno parte:

Osmotici: attirano H₂O nell’intestino
Chelanti: intrappolano ioni nella cellula per evitare la libera circolazione nell’organismo.
Riducenti o chelanti

I siti di legame possono trovarsi in diverse zone dell’organismo: a livello del DNA e del RNA, sui costituenti cellulari e sub-cellulari e sulle proteine, modificandone la funzionalità tramite la struttura. La componente cellulare in cui si lega il farmaco è, chimicamente definito, recettore: la molecola bersaglio a cui si lega il farmaco per dare origine ad effetti biologici. I recettori più diffusi sono quelli di origine proteica, localizzati a livello della membrana cellullare, enzimi, trasportatori extra-cellulari che importano elementi nella cellula oppure proteine canale. Per definire meglio i principali tipi di recettori, si possono suddividere in 4 classi:

Recettori ionotropici: sono proteine con struttura quaternaria a canale, selettivo per uno ione specifico. L’apertura o la chiusura è influenzata dalla variazione di voltaggio e dal legame con ligandi esogeni o endogeni (farmaci). Un esempio è rappresentato dal recettore dell’acido della nicotina. I tempi di passaggio della molecola nel canale sono di pochi millisecondi.
Recettori metabotropici: svolgono la loro azione nell’arco di pochi millisecondi e sono rappresentati dai recettori accoppiati a proteine G, le quali inducono la formazione di cAMP.
Recettori accoppiati a chinasi: sono quei recettori il cui legame con l’antagonista attiva una fosforillazione proteica.
Recettori nucleari: sono, ovviamente, localizzati nel nucleo, quando vengono raggiunti dal ligando proveniente dal citosol, regolano/modificano l’attività trascrizionale.

Recettori proteici

Possono determinare la relazione dose-effetto e, a seconda della loro collocazione, si dividono in due categorie:

Recettori di membrana superficiali

Quando sono “raggiunti” dal ligando agonista, il loro legame può favorire l’apertura di canali ionici o attivare la trasduzione del segnale, inducendo una risposta biologica. Alcuni farmaci specifici hanno la capacità di modificare l’apertura/chiusura dei canali ionici o agire come “profarmaci” venendo attivati solo dopo essere stati metabolizzati a livello endogeno attivo. La proteina che funge Da recettore di membrana, può variare la sua attività fungendo da trasportatore (la cui attività può essere inibita) che lega, modifica la conformazione ed immette nella cellula l’elemento specifico complementare.

Recettori citosolici intracellulari

I tempi di risposta dell’unione tra ligando e recettore citosolico possono variare da pochi millisecondi a diversi giorni, alterando la trascrizione genica e, di conseguenza, la sintesi proteica. Funge da attivatore di primi e secondi messaggeri intracellulari.

Interazione farmaco-recettore

Il legame tra farmaco e recettore può determinare attivazione e inattivazione relative alla risposta biologica. Il legame tra i due elementi è influenzato dalla legge dell’azione di massa che regola la velocità di passaggio dalla forma dissociata a quello associata. Il farmaco che si lega al recettore può essere:

Agonista: attiva il recettore e promuove la risposta biologica.
Antagonista: annulla la risposta del recettore.

Lo studio delle interazioni farmaco-recettore è compiuto principalmente mediante tecnica di BINDING. Questa tecnica prevede l’impiego di un preparato di origine animale ricco di recettori e di un farmaco marcato con un radioisotopo; il farmaco viene immesso nel preparato in modo che possa legarsi ai recettori presenti. Successivamente a lavaggio e filtrazione si procede alla conta del “materiale” legato e di quello libero, potendo così stabilire la specificità e l’affinità di legame farmaco-recettore. La tecnica di binding può presentare anche significativi svantaggi:

Materiale costoso
Risultati non attendibili
Impossibilità di distinguere farmaci agonisti ed antagonisti
Impossibilità di distinzione tra modifiche funzionali o meno

I prodotti utilizzati nella tecnica del binding sono solitamente O.G.M. in quanto viene sovra espressa la proteina/recettore. I ligandi marcati (marcatura della PET) vengono “arricchiti” con positroni i quali vengono emessi, una volta a contatto con il recettore. Una differente tecnica denominata “IMAGING” usa ligandi fluorescenti e anticorpi marcati con sonde specifiche per recettore.

Curva dose(concentrazione) /risposta

È una curva sempre relativa all’interazione farmaco-recettore: il grafico d tale curva presenta in ascissa le dosi crescenti del farmaco mentre in ordinata presenta l’entità della risposta che si osserva sul materiale biologico in analisi:

La curva dose/risposta è anch’esso un sistema impiegato per lo studio delle interazioni, la sua analisi permette di definire due parametri fondamentali: Affinità: tendenza alla formazione di legami misurata graficamente mediante elaborazione della curva. Efficacia/risposta massima: efficacia al 100% del farmaco.

L’EC50 è la dose responsabile del 50% della risposta massima. Viene detta IC50 quando ha effetto inibente.

La costante di dissociazione è l’inverso della costante di affinità 1⁄Kd; più aumenta l’affinità del farmaco, più sarà potente. La costante di affinità 1⁄Kd è comunque una conxcentrazione utile per definire l’EC50. È più facile ricavarla dalla curva sigmoide: -log[EC50]. LD50 rappresenta il quantitativo di farmaco che provoca il 50% della morte animale; più questo ha valore elevato, meno tossico sarà il farmaco. Grazie a questo parametro è possibile ricavare l’indice terapeutico, un valore che indica la “sicurezza” di un farmaco. Più precisamente, è il valore del rapporto tra LD50 e EC50. Più elevato è tale rapporto, più il farmaco potrà considerarsi sicuro.